複数の感染症集団発生に対する最良の管理戦略は何か?

アゴラなる雑誌のお方（池田信夫さん）がこのように西浦先生を非難しておられ

このように発言しておられ

影響力の少なくない御仁なのでツイッターで議論いたしましたが，最終的にブロックされましたので
皆さんにサイエンス最新号に掲載されたパンデミックで最もうまく機能する介入は何か？という論文を翻訳してお伝えしたいと思います．

結論から言うと，ピークサイズの減少はソーシャルディスタンスの期間と強度が最も寄与する，ということです！！

 

science.sciencemag.org/content/early/2020/05/20/science.abb6144

今回は，2006年12月19日のこちらの論文からお届けいたします．
2006年にこんな論文が出てたんですよ！！
ビックリしますよー

リファレンスの番号はそのまま振っておきますので，元論文からご覧ください．

抄録

感染症のアウトブレイクの効果的な制御は，重要な公衆衛生の目標である．最近の多くの研究で，旅行制限，学校閉鎖，治療および予防のような異なる介入手段が，SARS，新型インフルエンザなどの疾患のアウトブレイクを制御することをどのように可能にするかが示されている．これらの研究では，単一のアウトブレイクの制御が考慮される．しかしながら，複数のアウトブレイクが発生する可能性が高い状況にどのように対処すべきかは不明である．本稿では，このような状況に対する最良の制御戦略を同定する．さらに，追加的な公衆衛生目的を達成するために，このような戦略を実施できる方法について考察する．

1. 序文

すべての医学的進歩にもかかわらず，感染症のアウトブレイクは依然として我々の社会の健康と経済に重大な脅威となっている．すぐに思い浮かぶ2つの例は，比較的最近のSARSアウトブレイクであり，これは，幸いにも収束したが，にもかかわらず生命の損失および重大な経済的損失を引き起こした(Peirisら，2004; Skowronskiら，2005)，ならびにヒトからヒトへの伝染性H5N1ウイルスによって引き起こされるインフルエンザパンデミックの可能性が高まっている(Beigelら，2005; Ungchusakら，2005)．
自然発生または意図的に導入された病原体によって引き起こされる将来の感染症アウトブレイクは，事実上確実に発生するため，そのようなアウトブレイクの影響を最小限に抑えることができる効果的な制御戦略を調査することが最も重要である．おそらく，最良の制御戦略は早期封じ込めである．このアプローチはSARSの症例に対して成功裏に実施され(Ho & Su 2004; Svoboda et al. 2004)，鳥インフルエンザアウトブレイクに対する最適な戦略としても示唆されている(Ferguson et al. 2005; Longini et al. 2005)．しかし，封じ込めは必ずしも可能とは限らない．SARSウイルスもインフルエンザウイルスも動物では風土病であるため(Webster 2004)，短期間に複数のアウトブレイクが発生する可能性がある(Mills et al. 2006)．複数のアウトブレイク，ならびに公衆衛生基盤が乏しい地域でアウトブレイクが発生する状況は，封じ込めの失敗につながる可能性がある．

アウトブレイクの予防が不可能であれば，その重症度を軽減することが次の目標となる．SARS (Lipsitch et al. 2003; Pourbohloul et al. 2005)，さらに最近では，パンデミック・インフルエンザのアウトブレイクの可能性について，様々な介入手段の影響が研究されている(Ferguson et al. 2006; Germann et al. 2006)．このような研究は，公衆衛生当局者に重要な情報を提供する．しかし，これらの研究から得られた結果には，一つの重要な注意点がある．すなわち，集団発生は閉鎖集団で起こること，すなわち，新たな感染者は集団に入らず，二次的なアウトブレイクは考慮されないと想定されることが最も多い．このようなシナリオの下では，より重度の介入措置は，より少ない感染とそれに伴う死亡率につながる．そのため，感染者数を減らすという観点から，最良の管理戦略は，可能な限り厳格なものである．しかし，複数のアウトブレイクの症例を考えれば，必ずしもそうであるとは限らない．ここでは，最良の管理戦略がそのような状況をどのように見ているかを説明する．

2. モデル

我々の考えを説明するために，単純なコンパートメントSIRモデル(Anderson & May 1991; Hethcote 2000)を使用する．モデルをできるだけ単純に保つために，疾患誘発死亡と同様に自然出生と死亡を無視する．感受性人口S，感染人口I，回復人口Rの動態を考察し，次式を示した．

著者らの図では，個体群の大きさをN=10,000，感染期間をD=4と(任意に)設定している．パラメータfは介入戦略による伝播の減少を記述する．伝達パラメータβは，基本再生係数R0を通して決定され，このモデルに対してはR0=(1−f)βDによって与えられる．
図は以下のように作成する．図1では，R0=2(β=0.5に対応)とf=0を選択する．図2では，弱い，最適および強力な制御シナリオは，それぞれ，f=0.2，0.3および0.4に対応する．図3では，βを変化させることによりR0を1.05から7に変化させ，fを0(制御なし)，0.3(最適制御)に設定しています．図4については，f=0.3と設定することによって明るいグレーの曲線が生成される．時間t=27でf=1を設定することにより，濃い灰色の曲線が生成される．R0がR0≈1.01に留まるようにfを変更することで，黒いカーブが生成されます．

図1 コントロールされていない流行．点線の水平線は，感受性人口の閾値レベルを示し，それ以下では集団免疫がさらなるアウトブレイクを防ぐ．矢印は，アウトブレイクの終わりとSthの影響を受ける件数の差異を示しています．この差をオーバーシュートと呼ぶ．(すべての数字を作成するために使用される方程式およびパラメータは§2に示されている．)

図2 異なる強さの制御戦略弱すぎる(淡灰色)，強すぎる(黒色)，最適である(濃い灰色)介入手段に対する感受性および感染．また，コントロールされていない症例(薄い実線)および実線(単一のアウトブレイク)集団における強力なコントロールの場合の感受性(破線)も示されている．(より詳しい説明のために，感染者数はスケールでは描かれていません．)

図3 基本再生産数の関数としての最適な制御戦略のための感染予防．また，無および最適な制御のための感染者総数も示されている．

図4 異なる制御アプローチの例淡灰色の曲線は一定の介入を示す．黒い曲線は，介入策が実効再生産係数が1をわずかに上回るように絶えず適応されているシナリオを示している．濃い灰色の曲線は，耐性出現を防ぐのに最も適した方策，すなわちSがSthに達するまで介入を行わず，その後，伝播を最大限に減少させるための感受性の数を示している．また，対照なしの感受性物質の数も示されている．(より詳しい説明のために，感染者数はスケールでは描かれていません．)

3. コントロール不良の状況

図1は，アウトブレイク中の感受性人口および感染数を示している．流行の初期増殖期は，感染者数がほぼ指数関数的に増加し，それに伴い感受性が低下するという特徴がある．いったん感受性人数がしきい値Sthを越えると，感染者による新規感染者の平均数は1を下回り，流行は衰えていく．最終的な感受性人口がSthを下回る場合，集団免疫のためにさらなる集団発生は起こりえない．集団免疫の概念は，ワクチン接種プログラムの実施に広く用いられており(Anderson & May 1991; Scherer & McLean 2002; Hill & Longini 2003)，最近ではネットワークを介した複数の病原体の拡散について研究されている(Newman 2005)．ワクチン接種キャンペーンが感受性菌数をSth未満に引き下げる(基本生殖数R0を1未満に引き下げる)ことができる場合，病気を排除することができる．図1が示すように，コントロールされていない流行では，感染件数はSthをはるかに下回る可能性がある．我々は，この感受性人口の追加的な枯渇をオーバーシュートと呼ぶ．

4. 最良の制御戦略

図2は，異なる強さの(まだ特定されていない)制御戦略の影響を模式的に示したものである．弱い介入では，感受性の最終的な件数はコントロールされていない流行の件数を上回っているが，Sthを下回っており，それによって連続的なアウトブレイクを防いでいる．介入の強さを増すことで，感染者数が減少するため，アウトブレイクが終息した後に残存する感受性のある病原体の数が増加する．破線は，強力な介入手段が適用されている状況を示している．感受性人口の最終的な数は多い．しかし，アウトブレイクの終息時の感受性物質の濃度はSthを上回っているため，感染が集団に再導入された場合には，2回目のアウトブレイクが発生する可能性が存在する．もし，最初のアウトブレイクが，薬剤の備蓄や検疫措置に従うための住民の「善意」などの資源を枯渇させると，2回目のアウトブレイクはほとんど制御されず，著しいオーバーシュートをもたらし，潜在的に感受性物質の数をSthをかなり下回るように減少させることになる．充実した黒い曲線は，このような状況を示している．したがって，複数のアウトブレイクが可能であれば，あまりに強すぎる介入措置は，介入措置が弱い状況と同程度に最適以下のアウトカムをもたらす可能性がある．最善の管理戦略は，Sthでの影響を最終的な数に導く方法である．なぜなら，これは連続的なアウトブレイクを危険にさらすことなく存在できる影響の大数であるからである．これは，オーバーシュートを最小化する制御戦略に相当する．図3は，このような最適な戦略のために感染者数が減少する可能性を示している．本稿で用いた簡易SIRモデルでは，R0≈1.5–3の中間値で予防された感染の回数が最も多いことがわかる．これらの値は，インフルエンザ(Mills et al. 2004)またはSARS (Lipsitch et al. 2003)など，一部の感染症について推定される値の範囲内にある．

5. 最良の管理戦略の実施

感受性の数がSthに近づくにつれて，感染者の数がゼロに近づく結果となるいかなる制御ストラテジも，オーバーシュートを最小化し，従って，感染者の数を最小化する．この転帰を達成するために，予防，治療，検疫，移動制限などの多くの介入手段を用いることができた．これらの介入手段は，追加の目標または制約に応じて，様々な方法で実施することができる．比較的実施しやすい戦略は，アウトブレイクの終息時に感受性人口が集団内に残るようなレベルで，流行の期間に一定の介入を使用する戦略である．このような戦略は，図4の明るい灰色の曲線で示されているが，もう一つの目的は，感染者数の急激なピークを避け，保健システムへの負担を軽減するために，時間をかけて流行を拡大させることである．これは，図4の黒い曲線で示されているように，効果的な生殖数を1以上に保つように調整された適応的介入措置によって達成され得る．インフルエンザのように急速に進化する病原体については，薬剤耐性の出現の可能性が深刻な問題となる可能性がある(Stilianakisら1998; Regoes & Bonhoeffer 2006; Lipsitchらは報道で)．薬剤耐性が心配な場合は，薬剤の長期使用は避けるべきである．このケースでは，影響を受ける可能性の数がSthに近くなるまで介入が適用されないように，最適な制御戦略を実施することができ，その時点で，制御努力は(短時間)R0をできるだけ0に近づけるべきである．介入の正確なタイミングは，達成可能な伝播の減少量によって決定される．このアプローチはまた，アウトブレイクの期間を最小限にする．図4の濃い灰色の曲線はこのようなシナリオを示している．

6. 考察

潜在的な感染症のアウトブレイクを早期に封じ込めることが最も可能なシナリオである(Ferguson et al. 2005; Longini et al. 2005)．封じ込めが失敗した場合，アウトブレイクの重篤度を軽減する戦略が必要である．現在の管理戦略は，1回のアウトブレイクに対する感染者の減少に焦点を当てている．これはおそらく，養護施設，病院または孤立した地理的地域などの場所でのアウトブレイクに適用される．それとは対照的に，新型インフルエンザ株のような病原体は，おそらく同調する可能性が低い多くの地域的なアウトブレイクをもたらし，新たな感染者の継続的な流入を可能にするであろう(Viboudら2005年)．これは，ある場所でのアウトブレイクの終了時に，感染が再導入され，連続的なアウトブレイクにつながる可能性があることを意味する．厳格な管理措置は，Sthをはるかに上回る最終的な感受性人口を伴う一次アウトブレイクの有意な減少につながる可能性がある．しかし，この方策が，国民の間で薬品の備蓄と善意の両方を枯渇させることにつながれば，2回目のアウトブレイクは，ほとんど制御されていない様式で発生し，著しいオーバーシュートを生じ，Sthをはるかに下回る感受性人口数を減少させる可能性がある．これは，最近のパンデミック・インフルエンザ対策について記述されている最も厳しい管理戦略の一部(Ferguson et al. 2006; Germann et al. 2006)など，非常に強力な介入手段の潜在的問題である．多発する可能性があり，資源が限られているこのような状況では，感受性人口の数が正確にSthに達するような方法で介入措置を適用することが最善の方策である．
このような制御戦略は，他の戦略が不可能な場合にのみ考慮すべきであることを強調したい．複数のアウトブレイクを制御するのに十分な資源が利用可能であれば，各アウトブレイクに対して，感染者数が最も少なくなるような制御戦略を用いるべきである．さらに，例えば，ワクチンを製造・配備するための十分な時間をコントロールが買えるのであれば，新型インフルエンザウイルスの場合と同様に，ワクチンが利用できるようになるまで，コントロールもできるだけ厳しくすべきである．しかし，資源が限られており，複数のアウトブレイクの可能性が高い状況になる可能性がある．このようなシナリオが発生した場合，集団免疫に必要なレベルSthを下回る影響を受けるレベルに導くアプローチが得られる最良の結果であり，そのような目標に向けて管理戦略を実施すべきである．このようなコントロールアプローチには，高リスクではない感染者からの薬剤の意図的な差し控えが含まれる可能性があるため，倫理的な配慮が必要である(Foster & Grundmann 2006)．
明らかに，我々の考えを説明するためにここで用いたSIRモデルは，現実の感染症のアウトブレイクを非常に強力に単純化しすぎたものである．実際のアウトブレイクは，不均一な接触ネットワーク上で起こり，パラメータ推定および他の複雑な特徴における確率性および不確実性が関与する．それにもかかわらず，主な考え方はまだ成り立つ可能性が高く，それは以下の通りである:

i.

臨界レベルSthでは集団免疫がさらなる集団発生を予防する．これは，回復した人が免疫を獲得するどの病原体にも当てはまる．これはかなりの数の感染症に当てはまる．より詳細で異質な疫学的モデルでは，1つのSthではなく，異なる年齢階級や地方(例えば都市部と農村部)など，特定のサブグループに対して異なる閾値レベルを持つ可能性がある．さらに，病原体がアウトブレイクの間に進化した場合，以前のアウトブレイクの間に作り出された免疫は，二次アウトブレイクの間は完全には防御的ではない可能性がある．しかしながら，通常はかなりの量の交差免疫が存在するため，集団免疫とSthという概念は依然として当てはまる．従って，詳細は複雑であるかもしれないが，しきい値Sthの概念は現実的な状況に当てはまることを示唆した．

ii.

未管理の流行は，Sth以下の影響を下げる原因となるオーバーシュートを生じる．詳細な病原体に基づく疫学的シミュレーションでは，感染者数は単純なコンパートメントモデルについて図1に示したものとよく似た時間経過をたどることが示されている．通常，感染者数は，感染感受性者数がSthに低下するまで増加する．この時点で，感染者が作り出す二次感染の平均数は1を下回るので，感染者数は減少し始める．しかし，この変曲点では，感染者の最大数が存在する．これらの感染は，平均して1未満であるが，なおゼロを超えるさらなる感染を引き起こし，感受性物質のさらなる枯渇をもたらし，したがって，オーバーシュートを引き起こす．これは，感染症のアウトブレイクの一般的な特徴であり，ここで使用する例示的なモデルに限定されない．

iii.

複数のアウトブレイクが発生する可能性が高く，資源が限られている場合，最良の管理戦略は，感受性者数を最終的にSthに到達するよう導くものである．これは，前述の2点と本研究で提示した議論から導かれる．

我々の提案した制御戦略の実際的な実施は，単一のアウトブレイクの制御を研究するために開発されたものと同じツールに依存している．第一に，いったん新規病原体がアウトブレイクを引き起こすと，病原体の伝播特性を迅速に決定する必要がある(Wallinga & Teunis 2004; Cauchemez et al. 2006)．その後，この情報を最近の詳細なモデル(Ferguson et al. 2006; German et al. 2006)と組み合わせて，アウトブレイクと様々な制御手段の影響をシミュレートすることができる．このアプローチは，1回または数回のアウトブレイクの可能性とは無関係にとるべきである．多数のアウトブレイクが発生する可能性があり，資源が限られている場合は，その後，感受性物質の個数がSthに低下するような制御手段を実施すべきである．すでに説明したように，これを達成するには多くの方法がある．図4に3つの異なる例を示したが，これらの例は，制御を実施するための異なる方法を示すことを意図したものである．次の段階では，アウトブレイクのピークや薬剤耐性出現の確率を最小限に抑えるなど，現実的な管理戦略がどのようなものであり，どのような追加目的を達成したいかを正確に明記すべきである．いったん介入策，制約，および可能性のある追加のアウトカム目的が特定されると，最適な制御スケジュールを決定するために，制御理論のような精巧な数学的ツールを使用することができる(Wickwire 1977; Greenhalgh 1986; Clancy 1999; Behncke 2000; Patel et al.2005)．
要約すると，感染症アウトブレイクの制御戦略を設計する際に，単一のアウトブレイクを考慮するだけでは十分ではないことが示される．その代わり，あらゆる包括的な緊急事態準備計画では，複数のアウトブレイクが起こりうるシナリオの下で，特定の制御アプローチがどのように実施されるかを考慮する必要がある．資源が限られており，複数のアウトブレイクが考えられる場合，最良の制御戦略は，集団免疫がさらなるアウトブレイクを防ぐであろう閾値レベルSthに感受性者数をもっていく戦略であることを説明した．また，このような制御戦略を実施できるいくつかの方法を例示した．大規模な感染症アウトブレイクに対する包括的な管理戦略は，感染源での封じ込め，単一のアウトブレイクの最適な制御，複数のアウトブレイクの最適な制御など，広範な戦略を考慮すべきであることを示唆する．ここに提示された考え方が，可能性のあるすべてのシナリオに対して効果的なアウトブレイク制御を可能にする介入措置を最善に実施する方法に関するさらなる研究を刺激することを期待する．

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いかがですか？

今回，SARS-CoV-2は突然アウトブレイクしましたが
医師たちは，動物を宿主とする病原体が遺伝子変異を繰り返し
人に感染する能力を獲得し，アウトブレイクすることを想定して
いろいろな研究をしてきました．

そういうところを，日頃関係ない医療職すら見ていなくて
こういう学問の分野があるのだということも知らないでしょうが

これはこれで歴史も論理も戦略もある学問なのです．

アゴラのお方が何を言っても，世界中のそういう研究者たちに
かなうものではないとわたしは思っています．