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米国食品医薬品局（FDA）は、未承認製品であるソトロビマブ（商品名：ゼビュディ）を、軽度から中等度のCOVID-19の治療に緊急使用することを許可する緊急使用許可（EUA）を発行しました。ソトロビマブは、緊急時の使用がFDAによって承認されています。ソトロビマブは、状況が存在するという宣言の期間中のみ認可されます。
ウイルス検査で陽性となり、入院や死亡を含む重度のCOVID-19への進行のリスクが高い成人および小児患者（体重40kg以上、12歳以上）を対象とします。
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承認された使用の制限
ソトロビマブは、以下のような患者への使用は認められていません。
- o COVID-19が原因で入院している患者：COVID-19 が原因で入院した患者では、ソトロビマブによる治療の有益性は認められていません。
- o COVID-19が原因で酸素療法を必要とする患者
- o COVID-19が原因でベースライン酸素流量の増加を必要とする患者（COVID-19に関連しない基礎疾患により慢性的に酸素療法を受けている患者の場合）。：SARS-CoV-2モノクローナル抗体は、高流量酸素や人工呼吸を必要とするCOVID-19患者に投与すると、臨床転帰が悪化する可能性があります。
投与対象
SARS-COV-2ウイルスの直接検査で陽性となった成人および小児患者（12歳以上、体重40kg以上）の軽度から中等度のCOVID-19の治療を目的としています。
以下の病状またはその他の要因により、成人および小児の患者（12歳～17歳、体重40kg以上）は、重度のCOVID-19に進行するリスクが高くなります。
– 高齢（例：65歳以上）
– 肥満または体重過多（例えば、BMIが25kg/m2以上の成人
または、12～17歳の場合
肥満または過体重（例えば、BMIが25kg/m2以上の成人、または12～17歳の場合、CDCの成長チャートに基づいて年齢と性別でBMIが85パーセンタイル以上であること。
– 妊娠している
– 慢性腎臓病
– 糖尿病
– 免疫抑制性疾患または免疫抑制性治療
– 心血管疾患（先天性心疾患を含む）または高血圧症
– 慢性肺疾患（例：慢性閉塞性肺疾患、喘息、間質性肺疾患（中等度～重度）、嚢胞性線維症、肺高血圧症、など
– 鎌状赤血球症
– 神経発達障害（例：脳性麻痺）またはその他の疾患
– 医学的に複雑な疾患（例：遺伝性または代謝性の症候群、重度の先天異常など）
– 医療関連技術に依存していること（例えば、気管切開、胃瘻、陽圧換気など
気管切開、胃瘻、陽圧換気など（COVID19とは関係ありません）。
その他の医学的条件や要因（例えば、人種や民族など）によっても、個々の重度のCOVID-19に進行するリスクが高い場合もあり、EUAにおけるソトロビマブの承認は、以下に限定されるものではありません。
EUAに基づくソトロビマブの承認は、上記の病状や要因に限定されるものではありません。医療従事者は、個々の患者の利益とリスクを考慮すべきです。
用法容量
ソトロビマブの承認された投与量は、500mgの静脈内単回注入で、SARS-CoV-2のウイルス検査が陽性となった後、できるだけ早く、かつ症状が現れてから10日以内に、500mgを1回0分以上かけて点滴静注する。
輸液中は患者を臨床的にモニターし、輸液終了後は少なくとも1時間は患者を観察する。
ソトロビマブを投与された患者は、引き続き自己隔離を行い、感染対策（マスクの着用、隔離、身の回り品の共有の回避、「触れる機会の多い」表面の清掃と消毒、頻繁な手洗いなど）を継続して行ってください。
承認された投与量は、臨床試験から得られた追加データに応じて更新される可能性があります。
禁忌事項
ソトロビマブは、ソトロビマブまたは製剤中の添加剤に対してアナフィラキシーの既往歴のある患者には禁忌です。
投与量
成人および小児（12歳以上、体重40kg以上）の軽度から中等度のCOVID-19に対するソトロビマブの投与量は、ソトロビマブとして500mgです。
ソトロビマブは、SARS-CoV-2ウイルスの直接検査で陽性結果が出た後、できるだけ早く投与してください。症状が出てから10日以内に投与する必要があります。ソトロビマブは希釈して、30分かけて1回の点滴として投与しなければなりません。
特定の集団における投与量の調整
腎障害、妊娠中、授乳中の方は、投与量を調整する必要はありません。
準備と投与
ソトロビマブは1回分のバイアルで提供されており、投与前に希釈する必要があります。ソトロビマブの注射液は、資格を持った医療従事者が無菌操作で調製してください。- 準備のための材料を集めてください。
o 以下の中から選んでください。
ポリ塩化ビニル（PVC）またはポリオレフィン（PO）製の、0.9%ナトリウムを含む50mLまたは100mLの無菌プレフィルド輸液バッグ、またはPVC、5％ブドウ糖注射液入りプレフィルド50mLまたは100mL輸液バッグ（無菌状態)
o ソトロビマブ（500mg/8mL）のバイアル1本。
– ソトロビマブ（500mg/8mL）1本を冷蔵保存から取り出し、遮光した状態で約15分間室温に平衡化させます。
– 投与前にソトロビマブのバイアルを目視し、粒子状物質や変色がないかを確認します。いずれかが確認された場合は、溶液を廃棄して新しい溶液を調製してください。ソトロビマブは、無色透明または黄色から茶色の溶液です。
– 使用する前に、気泡を作らないようにバイアルを数回ゆっくりと振り混ぜてください。バイアルを振らないでください。
– 1本のバイアルから8mLのソトロビマブを抜き取り、希釈溶液ボトルに注入します。
– バイアル内に残った製品は廃棄してください。
– 本製品は防腐剤を使用していないため、希釈した輸液は直ちに投与してください。本製品は防腐剤を使用していないため、希釈した輸液は直ちに投与してください。直ちに投与できない場合は、ソトロビマブの希釈液を、室温（25℃以下）で6時間まで、または冷蔵で24時間まで保存可能です。
投与方法
ソトロビマブ点滴静注液は、資格を有する医療従事者が投与すること。
– 輸液用の材料を用意する。
o ポリ塩化ビニル（PVC）またはポリオレフィン（PO）製の輸液セット、および
o 0.2ミクロンのポリエーテルサルフォン（PES）フィルターの使用を強く推奨する。
– 標準的な口径のチューブを使用して、輸液セットをIVバッグに取り付ける。
– 輸液セットを吸引する。
– バッグ内の輸液をすべて30分かけて投与する。プレフィルド生理食塩水バッグのオーバーフィルの可能性があるため
生理食塩水バッグは過剰に充填される可能性があるため、過少投与を避けるためにバッグ内の輸液をすべて投与し、投与量不足にならないようにする。
– IVプッシュやボーラスとして投与しないこと。
– 調製した輸液は、他の薬剤と同時に投与してはならない。
ソトロビマブと下記以外の輸液・薬剤との適合性について
0.9%塩化ナトリウム注射液および5%ブドウ糖注射液以外の輸液および薬剤との適合性は不明です。
– 輸液が完了したら、必要な量を確実に投与するために、0.9%塩化ナトリウムまたは5%ブドウ糖でチューブをフラッシュしてください。
– 輸液反応により輸液を中止しなければならない場合は、未使用の製品を廃棄する。
– 輸液中は患者を臨床的にモニターし、輸液終了後は少なくとも1時間は患者を観察する。
輸液終了後、少なくとも1時間は患者を観察してください。
保存方法
未開封のバイアルを元の箱に入れて、2℃～8℃で冷蔵保存してください。凍らせたり、振ったりしないでください。遮蔽してください。
注意事項
ソトロビマブの臨床データは限られています。
重篤で予期せぬ有害事象
ソトロビマブの使用により、これまでに報告されていない重篤で予期しない有害事象が発生する可能性があります。
アナフィラキシーを含む過敏症およびinfusion reaction
ソトロビマブの投与により、アナフィラキシーを含む重篤な過敏症反応が観察されています
［EUA完全版処方情報、全体的な安全性の概要(6.1)]. 臨床的に重要な過敏症反応またはアナフィラキシーの兆候や症状が現れた場合は、直ちに投与を中止し、適切な投薬や支持療法を開始してください。
輸液中および輸液後24時間以内に発生するinfusion reaction
ソトロビマブの投与により、輸液関連反応が観察されています。これらの反応は重度または生命を脅かす可能性があります。
輸液関連反応の兆候や症状には以下のものがあります。
– 発熱、呼吸困難、酸素飽和度の低下、悪寒、疲労、不整脈（例：心房細動、洞性心房細動）。
不整脈（心房細動、洞性頻脈、徐脈など）、胸の痛みや不快感、脱力感、精神状態の変化、吐き気、頭痛など。
精神状態の変化、吐き気、頭痛、気管支痙攣、低血圧、高血圧、血管浮腫。
喉の炎症、蕁麻疹などの発疹、そう痒、筋肉痛、血管迷走神経反応、めまい、発汗など。
輸液に関連した症状が出た場合は、輸液の速度を落とすか停止することを検討し、適切な投薬および／または支持療法を行う。
輸液後24時間以上経過してから発生する過敏症反応も報告されています。
SARS-CoV-2モノクローナル抗体投与後の臨床症状の悪化について
SARS-CoV-2モノクローナル抗体の投与後にCOVID-19の呼吸困難、不整脈（心房細動、頻脈、徐脈など）、疲労、精神状態の変化などの臨床的悪化が報告されています。これらの事象のいくつかは入院を必要とした。これらの事象が、SARS-CoV-2モノクローナル抗体の使用に関連したものなのか、COVID-19の進行に起因するものな
重度のCOVID-19患者におけるベネフィットの限界とリスクの可能性
SARS-CoV-2が原因で入院した患者では、ソトロビマブによる治療の有益性は認められていません。SARS-CoV-2モノクローナル抗体は、高流量酸素や人工呼吸を必要とするCOVID-19入院患者に投与すると、臨床転帰の悪化と関連する可能性があります。
副作用
ソトロビマブでは有害事象が報告されています
全体的な安全性の概要（6.1）」を参照）。
ソトロビマブに関連する新たな有害事象は、使用が拡大するにつれて明らかになる可能性があります。
が明らかになるかもしれません。
医療従事者への指示
医療従事者は、年齢に応じて、患者さんや親御さん、介護者の方に、「情報提供」に沿った情報を伝える必要があります。
患者、親、介護者のためのファクトシート」に沿った情報を、年齢に応じて患者または親・介護者に伝えてください。
(患者がソトロビマブの投与を受ける前に、以下のような情報を伝えてください（また、ファクトシートのコピーを提供してください）。
– FDAは、成人および小児における軽度から中等度のCOVID-19の治療のために、ソトロビマブの緊急使用を許可しました。
成人および小児（12歳以上、体重40kg以上）のCOVID-19の治療にソトロビマブの緊急使用を認めています。
SARS-CoV-2ウイルス直接検査の結果が陽性で、重度のCOVID-19に進行するリスクが高い成人および小児患者（体重40kg以上、12歳以上）の軽度から中程度のCOVID-19の治療にソトロビマブを緊急使用します。
入院や死亡を含む重度のCOVID-19に進行するリスクが高い成人および小児患者（体重40kg以上、12歳以上）［承認された使用の制限を参照］。
– 患者または親・介護者は、ソトロビマブを受け入れるか拒否するかの選択肢を持っています。
– ソトロビマブの既知および潜在的な重大なリスクとベネフィット、およびそのようなリスクとベネフィットがどの程度まで知られていないか。
ソトロビマブの重要な既知および潜在的なリスクとベネフィット、およびそのようなリスクとベネフィットがどの程度不明か。
– 利用可能な代替治療とそのリスク・ベネフィットに関する情報。
臨床試験を含む代替療法のリスクとベネフィットに関する情報。
– ソトロビマブで治療を受けている患者さんは、引き続き自己隔離を行い、感染症対策を行ってください。
対策（例：マスクの着用、隔離、社会的距離の確保、身の回り品の共有の回避、「よく触れる」表面の清掃と消毒
CDCのガイドラインに従って、感染対策（マスクの着用、隔離、社会的距離の確保、身の回り品の共有の回避、「よく触れる」表面の清掃と消毒、頻繁な手洗いなど）を継続してください。
COVID-19に対するソトロビマブの使用を試験している臨床試験の情報についてはwww.clinicaltrials.gov
ソトロビマブの投与に関する必須要件
ソトロビマブの緊急使用許可に基づく投与の必須要件
EUAの下でこの未承認製品を使用することによるリスクを軽減し、ソトロビマブの潜在的な利益を最適化するためにはソトロビマブの潜在的な利益を最適化するために、以下の手順が必要です。このEUAの下でのsotrovimabの使用は、以下に限定されます（すべての要件を満たす必要があります）。
1. 成人および小児患者（12歳以上、体重40kg以上）における軽度から中等度のCOVID-19の治療。
12歳以上、体重40kg以上）で、SARS-CoV-2ウイルスの直接検査で陽性となった軽度から中等度のCOVID-19の治療。
入院や死亡を含む重度のCOVID-19に進行するリスクが高い人［承認された使用の制限を参照］。
2. 医療従事者として、「患者のためのファクトシート」に沿った情報を患者または親・介護者に伝えること。
医療従事者として、患者がソトロビマブの投与を受ける前に、「患者、両親、介護者のためのファクトシート」に沿った情報を患者または両親、介護者に伝えてください。医療従事者は、（緊急時の状況を考慮して実践可能な範囲で）患者の医療記録に患者／介護者が以下のことを記録しなければなりません。
a. 患者、親、介護者のためのファクトシートを渡す。
b. 承認されたソトロビマブの投与を受ける代わりの方法を通知し
c. ソトロビマブが本緊急使用許可の下で使用が許可されている未承認医薬品であることを知らせる。
c. ソトロビマブが本緊急使用許可の下で使用が許可された未承認薬であることを知らせる。
3. 3. ソトロビマブの成分に対して過敏症であることがわかっている患者は、ソトロビマブの投与を受けてはならない。
ソトロビマブを投与してはなりません。
4. 4. 処方した医療従事者および／または医療従事者が指名した者は、以下の責任を負います。
ソトロビマブに関連する可能性のあるすべての投薬過誤および重篤な有害事象*を7日以内に報告する義務があります。
承認された利用可能な代替品
成人および小児患者（12歳以上、体重40kg以上）の軽度から中等度のCOVID-19の治療において、ソトロビマブに代わる適切で承認された利用可能な代替薬はありません。
薬物相互作用
ソトロビマブの臨床的な薬物-薬物相互作用の研究は行われていません。ソトロビマブは腎排泄されず、チトクロームP450（CYP）酵素によって代謝されません。
そのため、腎排泄される薬剤や、CYP酵素の基質、誘導剤、阻害剤である併用薬との相互作用は考えられない。
特定の集団における使用
1. 妊産婦
大規模な先天性欠損症、流産、または母体や胎児の有害な転帰に関する薬剤関連のリスクを評価するには十分なデータがありません。
または母体や胎児の有害な転帰の薬剤関連のリスクを評価するデータは不十分です。妊娠中のソトロビマブの使用は、潜在的な有益性が母体および胎児に対する潜在的なリスクを正当化する場合に限ります。
ソトロビマブの非臨床生殖毒性試験は実施されていません。ヒトの胎児のタンパク質を濃縮したタンパク質アレイを用いた交差反応性結合アッセイでは、ソトロビマブにはオフターゲット結合は検出されませんでした。ソトロビマブは，FcドメインにLS修飾を施した組換えヒト免疫グロブリンG（IgG）であることから母体から胎児への胎盤移行の可能性があります。潜在的な治療効果またはソトロビマブの胎盤移行による潜在的な治療効果やリスクは不明です。適応となる集団における重大な先天性障害および流産の推定バックグラウンドリスクは不明です。すべての妊娠は、先天性欠損症、流産、またはその他の有害な結果のバックグラウンドリスクを有しています。
米国の一般集団において、臨床的に認識された妊娠における重大な先天性欠損症および流産の推定バックグラウンドリスクは、それぞれ2～4％および15～20％です。
です。
2 授乳
ヒトまたは動物の母乳中におけるソトロビマブの存在、母乳育児中の乳児への影響、授乳中の乳児への影響についてのデータはありません。授乳中の乳児への影響、または乳汁分泌への影響に関するデータはありません。母乳育児の発達上および健康上の利点は、母親のソトロビマブに対する臨床上の必要性、および母乳への潜在的な悪影響と併せて考慮する必要があります。
授乳中のCOVID-19患者は、臨床ガイドラインに従って、母乳育児を行う必要があります。授乳中のCOVID-19患者は、乳児がCOVID-19に曝されることを避けるために、臨床ガイドラインに従った実践を行う必要があります。
3 小児への使用
ソトロビマブは、12歳未満または体重が40kg未満の小児患者への使用は認められていません。ソトロビマブの安全性と有効性は小児患者では評価されていません。12歳以上18歳未満の患者における推奨される投与法は、体重が40kg以上の患者です。
体重40kg以上の12歳から18歳未満の患者を対象とした推奨投与法では、全投与法に基づく成人と同等のソトロビマブの血清中濃度が得られると考えられます。
推奨される投与法は、アロメトリー・スケーリング・アプローチ（年齢に伴う体重変化によるクリアランスへの影響を考慮した
年齢に伴う体重の変化がクリアランスと分布容積に及ぼす影響を考慮した）に基づいて、成人で観察されたものと同等の血清濃度が得られると予想される。
4 高齢者の使用
COMET-ICEでソトロビマブの投与を受けた528名の患者のうち、20％が65歳以上、11％が70歳以上の高齢者でした。11％が70歳以上でした。高齢者におけるsotrovimabの薬物動態（PK）の違いは高齢者のソトロビマブの薬物動態（PK）は、若年層の患者と比較して定量化されていません。
5 腎障害
腎障害がソトロビマブのPKに及ぼす影響を評価する臨床試験は実施されていません。ソトロビマブのPKに及ぼす腎障害の影響を評価した臨床試験はありません。ソトロビマブは尿中にそのまま排出されないため、腎障害がソトロビマブの暴露に影響を与えることはないと考えられます。
6 肝機能障害
ソトロビマブのPKに及ぼす肝障害の影響を評価する臨床試験は実施されていません。肝機能障害がソトロビマブのPKに与える影響は不明です。
12 過量投与
ソトロビマブの急性過量投与に関するヒトでの経験はありません。ソトロビマブの過量投与に対する特別な治療法はありません。過量投与が発生した場合、患者は
必要に応じて適切なモニタリングを行い、患者を支持的に治療する必要があります。
製品の説明
ソトロビマブは、2つの同一の軽鎖（LC）ポリペプチドからなるヒト免疫グロブリンG-1（IgG1-kappa）モノクローナル抗体です。214個のアミノ酸からなる2つの同一の軽鎖（LC）ポリペプチドと、457個のアミノ酸からなる2つの同一の重鎖（HC）ポリペプチドから構成されています。ソトロビマブは、チャイニーズハムスター卵巣細胞株で生産され、約149kDaの分子量を有しています。
ソトロビマブは、無菌、防腐剤無添加の無色透明または黄色～褐色の溶液で、1回分のバイアルで提供されます。
ソトロビマブ注射剤は、無菌、防腐剤を含まない無色透明または黄褐色の溶液で、希釈後に点滴静注用の単回投与バイアルとして提供されます。
1mLあたり、ソトロビマブ（62.5mg）、L-ヒスチジン（1.51mg）、L-ヒスチジン一塩酸塩（2.15mg）、L-ヒスチジン一塩酸塩（2.15mg）が含まれています。
(2.15 mg）、L-メチオニン（0.75 mg）、ポリソルベート80（0.4 mg）、スクロース（70 mg）を含有する。ソトロビマブの溶液pHは6.0である。
臨床薬理学
1 作用機序
ソトロビマブは、組換えヒトIgG1-kappa mAbであり、SARSのスパイクタンパク受容体結合ドメインの保存されたエピトープに結合する。解離定数KD = 0.21 nMであるが、ヒトACE2受容体の結合とは競合しない（IC50値 >33.6 nM＝5 µg/mL）。ソトロビマブは、ウイルスが付着した後、ウイルスと細胞膜が融合する前に起こるステップを阻害します。ソトロビマブのFcドメインには、M428LおよびN434Sのアミノ酸置換があり、抗体の半減期を延長しますが細胞培養における野生型Fcを介したエフェクター機能には影響を与えない。
2 Pharmacokinetics（薬物動態）について
COMET-ICEでは、1時間の点滴静注後の幾何平均Cmaxは117.6µg/mLであった。(N = 290, CV% 46.5)、29 日目の幾何学的平均濃度は 24.5 µg/mL (N = 372,
CV% 42.4）であり，29日目のサンプルが得られた全被験者の幾何平均濃度は24.5µg/mLであった。
分布
ソトロビマブの定常状態の平均分布容積は8.1 Lでした。
代謝
ソトロビマブは、タンパク質分解酵素によって分解される組み換えヒトIgG1モノクローナル抗体です。体内に広く分布し、肝組織に限定されないタンパク質分解酵素によって分解されます。
排泄
平均全身クリアランスは125mL/日で、中央値の終末半減期は約49日であった。
特定の母集団
共変量（年齢、性別、人種、体重、重症度、肝機能障害など）が本剤のPKに及ぼす影響は、以下のとおりです。
肝機能障害がソトロビマブのPKに及ぼす影響は不明です。
分子量が69kDaを超えるmAbは腎排泄されないため、腎障害はsotrovimabのPKに影響を与えないと考えられます。同様に、透析もソトロビマブのPKに影響を与えないと考えられています。
微生物学／耐性に関する情報
抗ウイルス活性
SARS-CoV-2（分離株USA WA1/2020）に対するソトロビマブの中和活性は、培養細胞を用いた濃度反応モデルで測定された。SARS-CoV-2を中和し、平均EC50値は0.67nM（100.1ng/mL）、平均EC90値は1.2nM（186.3ng/mL）であった。
ソトロビマブは、FcγRIIa（低親和性R131および高親和性H131対立遺伝子）、FcγRIIIa（低親和性F158および高親和性V158対立遺伝子）を発現するJurkatレポーター細胞を用いて、細胞内のFcγRの活性化を示した。ソトロビマブは、単離されたヒトナチュラルキラー（NK）細胞を用いた細胞培養において、スパイクを発現している標的細胞との結合により、抗体依存性細胞傷害（ADCC）を示した。
スパイクタンパク質を発現している細胞を標的としたCD14+単球を用いた細胞ベースのアッセイにおいて、抗体依存性細胞貪食作用（ADCP）を誘発した。
抗体依存性感染症の増強（ADE）について
ソトロビマブが免疫細胞によるウイルスの取り込みと複製を媒介する可能性をU937細胞、初代ヒト単球性樹状細胞、末梢血単核細胞を用いて検討しました。
この実験では、SARS-CoV-2にさらされた免疫細胞におけるウイルスの生産的な感染は認められなかった。SARS-CoV-2にさらされた免疫細胞では、ソトロビマブの濃度がEC50値の1倍から1000倍の範囲では、ウイルスの生産的な感染は認められなかった。
また、ソトロビマブを用いたSARS-CoV-2のハムスターモデルにおいて、ADEの可能性を評価した。接種前に腹腔内投与したところ、すべての測定結果（体重、肺内の総ウイルスRNA、TCID50測定による感染ウイルス量）が用量依存的に改善した。TCID50測定による感染ウイルス量）が用量依存的に改善した。いずれの投与量においても、疾患の進行を示す証拠は認められなかった。0.05mg/kgまでの中和以下の用量を含め、評価したすべての用量で疾患の増強は認められなかった。
抗ウイルス剤の耐性
ソトロビマブに抵抗性を示すウイルスの変異体が出現することにより、治療が失敗する可能性があります。
ソトロビマブに耐性を持つウイルスが発生し、治療が失敗する可能性があります。処方した医療従事者は、SARSの循環型ウイルスに対して活性を持つ、認可された治療法を選択してください。処方する医療従事者は、自分の国で流通している SARS-CoV-2 の亜種に有効な認可された治療法を選択してください。
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