COVID-19経口抗ウイルス薬パクスロビド(パキロビッド)とは？

2021年12月22日、米国食品医薬品局は 米国食品医薬品局は、SARS-CoV-2直接検査で陽性となった成人および小児患者（体重40kg以上の12歳以上）の軽度から中等度のコロナウイルス疾患（COVID-19）の治療を目的としたファイザー社のパクスロビド（ニルマトレルビル錠とリトナビル錠、経口用共同包装）を緊急使用許可（EUA）しました。

2022.1.14ファイザー社より厚生労働省にパクスロビド(パキロビッド)の緊急使用薬としての承認申請が出されました。パクスロビドは外来で重症化が予想されるハイリスクの新型コロナウイルス感染症患者さんに投与する特異的治療薬としてファーストチョイスの薬ですので早急な承認が望ましいです。

パクスロビドの作用機序

パクスロビドは、SARS-CoV-2のタンパク質を阻害してウイルスの複製を阻止するニルマトレルビルと、ニルマトレルビルの分解を遅らせて高濃度のニルマトレルビルが体内に長く留まるようにするリトナビルから構成されています。

SARS-cov-2の増殖過程

1. SARS-cov-2が細胞に感染（侵入）すると脱殻が起こります。この過程ではウイルス粒子が分解されてなくなり、ゲノムRNAが露出して宿主細胞の細胞質に放出されます。
2. その後、ウイルスゲノムから様々な核酸、タンパク質などのウイルス粒子の材料となる分子が作り出されます。生物ではセントラルドグマと呼ばれるDNAからRNAに転写されてタンパク質に翻訳されるという流れがあるのですが、コロナウイルスではゲノムがRNAのため、少々複雑な過程を経ます。
   1. 1.　プラス鎖のRNAゲノムをもつコロナウイルスは、ウイルスゲノムにコードされているRNA依存性RNA 合成酵素（RdRp）を宿主のリボソームを利用してタンパク質へと翻訳します。
   2. 2. RdRpはプラス鎖RNAゲノムからマイナス鎖RNAを合成し、マイナス鎖を鋳型にプラス鎖ゲノムRNAを合成します。
   3. 3.　ゲノムRNAだけでなく、より短い、サブゲノムmRNAを何種類か合成します。メッセンジャーRNA(mRNA)として機能し、ヒトのリボソームを介してウイルスタンパク質を作るために利用されます。
   4. 4.　コロナウイルスでは複数のタンパク質をコードする情報が1本のサブゲノムmRNA各々にあり、宿主細胞のリボソームは1本の長いタンパク質として連続して合成します。そしてこの長い連なったタンパクをウイルス由来のメインプロテアーゼと呼ばれる特定の配列を切断する酵素が切断することで、それぞれのタンパク質が切り出されます。
3. その後、組み立てられて成熟し、細胞の外に放出されます。

長いタンパクが合成されてプロテアーゼで切断されるという仕組みは後天性免疫不全症候群を引き起こすHIVやC型肝炎ウイルスなどでも見られ、プロテアーゼ阻害剤は抗HIV薬や抗HCV薬として実用化されてきました。そこで、同じようにプロテアーゼを阻害する薬が有効なのではないかと新型コロナウイルスにも開発されてきたのです。

余談ですが、RdRpを阻害する薬剤として、ファビピラビル（アビガン）やレムデシビルがあり、レムデジビルは既に臨床使用されています。これらは、もともとは、インフルエンザやエボラ出血熱の薬として開発され、SARS-CoV-2と同様にRdRpをもつRNAウイルスが原因となる感染症です。

パクスロビドに含まれるニルマトレルビルの作用機序

ニルマトレビルはプロテアーゼを阻害することでウイルスの複製を阻害します。

パクスロビドに含まれるリトナビルの作用機序

リトナビルは肝臓にあるCYP3Aという酵素を阻害し、プロテアーゼ阻害薬が分解されるのを防ぐことでニルマトレビルの作用がより続くようにするためにパクスロビドでは一緒に内服する成分として含まれています。

パクスロビドの用法用量

パクスロビドは、3錠（ニルマトレルビル2錠、リトナビル1錠）を1日2回、5日間にわたって一緒に経口投与し、合計30錠を服用します。なお、パクスロビドは連続した5日間を超えて使用することはできません。COVID-19と診断されてからできるだけ早く、症状が出てから5日以内に投与を開始する必要があります。

パクスロビドは、COVID-19の曝露前または曝露後の予防、あるいは重症または重篤なCOVID-19により入院が必要な患者の治療開始のためには認可されていません。パクスロビドは、COVID-19のワクチン接種と増量が推奨されている人へのワクチン接種の代用にはなりません。

パクスロビド承認の意義

今回の承認は、新たな亜種が出現してまだまだパンデミック下にあるCOVID-19に対抗する新たな手段を提供するものであり、重度のCOVID-19に進行するリスクの高い患者さんにとって、抗ウイルス薬による治療がより身近なものになることに大きな意義があります。

緊急使用許可とは

緊急使用許可は、FDAの承認手続きとは異なるものです。FDAは、EUAを発行するかどうかを決定する際に、入手可能な科学的証拠を総合的に評価し、既知または潜在的なリスクと既知または潜在的なベネフィットのバランスを慎重に検討します。FDAは、入手可能な科学的証拠を総合的に検討した結果、パクスロビドが、承認された患者の軽度から中等度のCOVID-19の治療に有効であると信じるに足る合理的な根拠があると判断しました。また、当局は、パクスロビドが承認条件に沿って使用された場合、既知および潜在的なベネフィットが、既知および潜在的なリスクを上回ると判断しました。COVID-19の治療において、パクロビットに代わる十分な承認された利用可能な選択肢はありません。

パクスロビド緊急使用許可に至る臨床試験

EPIC-HR試験は、実験室でSARS-CoV-2感染が確認された、入院していない症状のある成人を対象とした無作為化二重盲検プラセボ対照臨床試験です。対象者は、18歳以上の成人で、重症化するための規定の危険因子を持つ者、または60歳以上の成人で規定の慢性疾患を持たない者でした。すべての患者は、COVID-19ワクチン接種歴がなく、COVID-19に対する過去感染歴もありませんでした。この臨床試験で測定された主要評価項目は、28日間の追跡期間中にCOVID-19が原因での入院、または何らかの原因での死亡でした。パクスロビドは、COVID-19治療用モノクローナル抗体による治療を受けていない、症状発現後5日以内に治療を受けた患者において、COVID-19に起因する入院または何らかの原因で死亡した人の割合を、プラセボと比較して88％有意に減少させました。パクスロビドが投与された患者数は1,039人、プラセボが投与された患者数は1,046人であり、これらの患者のうち、28日間の追跡調査で入院または死亡した患者数は、パクスロビドが投与群では0.8％、プラセボ投与群では6％でした。COVID-19の治療におけるパクスロビドの安全性と有効性は引き続き評価されます。

パクスロビドの有害事象

パクスロビドには、味覚障害、下痢、高血圧、筋肉痛などの有害事象があります。

パクスロビドを他の特定の医薬品と同時に使用すると、重大な薬物相互作用が生じる可能性があります。HIV-1感染症と診断されていない人やHIV感染症がコントロールされていない人がパクスロビドを使用すると、HIV-1薬剤耐性が生じる可能性があります。リトナビルは肝障害を引き起こす可能性があるため、肝疾患、肝酵素異常、肝炎症などの既往症がある患者にパクスロイビドを投与する場合は注意が必要です。 また、リトナビルは肝臓にあるCYP3A4と呼ばれる酵素がプロテアーゼ阻害薬を代謝することを阻害するため、他のプロテアーゼ阻害薬の効果を増強します。

パクスロビドは特定の薬剤を分解する酵素群を阻害する作用がある成分を一緒に内服するとしているため、これらの酵素への代謝依存度が高い特定の薬剤の濃度が上昇すると重篤な反応や生命を脅かす反応を示しかねません。このためこうした薬剤（例えば、ピロキシカム、アミオダロン、コルヒチン、クロザピン、ルラシドン、ロバスタチン、シンバスタチン、トリアゾラム）との併用は禁忌となります。また、逆にCYP3A4を強く誘導し、ニルマトレルビルやリトナビルの分解を早める薬剤との併用も禁忌です。ニルマトレルビルやリトナビルの濃度が低下すると、ウイルス学的効果が得られなくなったり、ウイルス抵抗性が生じる可能性があります。パクスロビドは、これらの薬を中止した後もその影響が残るため、中止後すぐには開始できません。

CYP3Aの発現に影響する薬剤としては以下のようなものがあります。

• CYP3Aを強く誘導する薬：アバルタミド、カルバマゼピン、エンザルタミド、ミトタン、フェニトイン、リファンピシン、セントジョーンズワート
• CYP3Aを中等度に誘導する薬：母船単、エファピレンツ、エトラビリン、フェノバルビタール、プリミドン
• CYP3Aを弱く誘導する薬：モダフィニル、ルフィナミド

重度の腎機能障害や重度の肝機能障害のある患者さん（eGFRが30mL/min未満の患者や重度の肝機能障害（Child-PughクラスC））には、パクスロビドは勧められません。通常用量はニルマトレルビル300mg（150mg錠剤2錠）とリトナビル100mg錠剤1錠を一緒に1日2回、5日間経口投与します。中等度の腎機能低下（eGFR30～59mL/min）の患者には減量が必要で、1回150mgのニルマトルビル錠と1回100mgのリトナビル錠を一緒に1日2回、5日間経口投与します。腎障害や肝障害のある患者さんは、パクスロビドが自分に適しているかどうかを医師に相談して確認してください。

パクスロビドの投与禁忌

• 有効成分（ニルマトレルビル、リトナビル）またはその他の成分に対する臨床的に重大な過敏症の既往歴があること。
• クリアランスにおいてCYP3Aへの依存度が高く、濃度の上昇が重篤な反応や生命を脅かすような反応を示す薬剤との併用。
• 強力なCYP3A誘導剤との併用で、nirmatrelvirやritonavirの血中濃度が著しく低下した場合にはウイルス学的効果が得られなくなる可能性があり、また薬剤抵抗性を獲得する可能性があります。

パクスロビド臨床投与の対象となる患者さん

軽度から中等度のCOVID-19と重症化の危険因子を持つ成人外来患者には、COVID-19に特化した治療を行うことが推奨されます。そのような危険因子を持たない人や、無症候性の SARS-CoV-2 感染者には COVID-19 特効薬を使用しません。リスク因子を持つ有症者であっても、供給量が限られていることから、重症化のリスクが最も高い人に対してCOVID-19特異的治療を優先的に行うことが考えられます。

COVID-19と重症化の危険因子には以下があります。

• 1　ワクチンの接種状況にかかわらず、基礎疾患によりCOVID-19ワクチン接種やSARS-CoV-2感染に対して十分な免疫反応が期待できない免疫不全者。または重症化のリスクが最も高い未接種者（75歳以上、または65歳以上で追加の危険因子を有する者）。
• 2 第1段階に含まれない重症疾患のリスクを有するワクチン未接種者（65歳以上または65歳未満で臨床的危険因子を有する者）。
• 3 重症疾患のリスクが高いワクチン接種者（75歳以上または65歳以上で臨床的危険因子を有する者）。

注：COVID-19ワクチンのブースター投与を受けていないワクチン接種者は、重症化するリスクが高いと考えられます。この層に含まれるこのような状況の患者は、ブースター投与を受けた患者よりも優先的に治療を受けるべきです。

• 4　重症化のリスクがあるワクチン接種者（65歳以上、または65歳未満で臨床的危険因子を有する者）。
  注：COVID-19ワクチンのブースター投与を受けていない被接種者は、重症化するリスクが高いと考えられます；この層のこの状況にある患者は、ブースター投与を受けた患者よりも優先的に治療を受けるべきです。

中等度から重度の免疫不全者全員に SARS-CoV-2 特異的療法を提供できない場合、パネル（専門家会議）は、COVID-19 ワクチン接種や SARS-CoV-2 感染に対して十分な反応が得られない可能性が高く、重篤な転帰のリスクがある以下のような患者に優先的に使用することを提案します（ただし、これらに限定されません）。B細胞枯渇療法（例：リツキシマブ、オクレリズマブ、オファツムマブ、アレムツムマブ）を受けて1年以内の患者、ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤を受けている患者、キメラ抗原受容体T細胞を受けている患者、造血細胞移植後で慢性移植片対宿主病に罹患している患者、または他の適応症で免疫抑制剤を服用している患者。活動的な治療を受けている血液悪性腫瘍患者、肺移植患者、固形臓器移植（肺移植を除く）を受けて1年以内の患者、固形臓器移植患者でT細胞またはB細胞枯渇剤による急性拒絶反応の治療を最近受けた患者、重度の複合免疫不全症患者、CD4 Tリンパ球数が50細胞/mm3未満の未治療のHIV患者。供給が極めて限られている場合には、パネルは、より重度の免疫不全（上記のリストを参照）で、さらに重度の疾患のリスク要因を持つ患者を優先して外来治療を行うことを提案しています。