新型コロナウイルス｜倉持仁抗体カクテル療法入院じゃないと不可と政権批判のまやかしを暴く

抗SARS-CoV-2モノクローナル抗体

医薬品情報
臨床データ
最終更新日 2021年8月4日

SARS-CoV-2のゲノムには、スパイク（S）、エンベロープ（E）、メンブレン（膜）（M）、ヌクレオカプシド（N）の4つの主要構造タンパク質のほか、非構造タンパク質やアクセサリータンパク質がコードされている。スパイクタンパク質は、宿主細胞への接着と侵入を媒介するS1とS2の2つのサブユニットに分かれている。S1は受容体結合ドメイン（RBD）を介して、宿主細胞上のアンジオテンシン変換酵素2（ACE2）に結合し、これによりS2の構造変化が起こり、ウイルスと宿主細胞の膜が融合してウイルスが侵入する1。予備的なデータによると、モノクローナル抗体は、感染した患者の家庭内接触者2や、熟練看護師や介護施設での集団感染の際に、SARS-CoV-2感染を予防する役割を果たす可能性が示唆されている3。

米国食品医薬品局（FDA）から緊急使用許可を受けた抗SARS-CoV-2モノクローナル抗体

現在、3つの抗SARS-CoV-2モノクローナル抗体製品は、重症化および／または入院に至るリスクが高い、実験室で確認されたSARS-CoV-2感染者の非入院患者における軽度から中等度のCOVID-19の治療を目的として、米国食品医薬品局（FDA）から緊急使用許可（EUA）を取得しています。EUAの発行はFDAの承認を意味するものではありません。これらの製品は以下の通りです。

BamlanivimabとEtesevimabの組み合わせ

BamlanivimabとEtesevimabの組み合わせ。SARS-CoV-2のスパイクタンパク質RBDの異なるが重複するエピトープに結合する中和モノクローナル抗体である。

現在、米国で流通しているγ(ガンマ)型（P.1）およびβ型（B.1.351）の 懸念される変異株(Variants of Concern; VOC)は、いずれもバムラニビマブおよびイテセビマブに対する感受性が低下しているため、バムラニビマブとイテセビマブの配布は2021年6月25日に一時停止されました4。

Casirivimab plus imdevimab　カシリビマーブ＋イムデビマーブ

SARS-CoV-2のスパイクタンパク質RBDの重複しないエピトープに結合するリコンビナントヒトモノクローナル抗体である。

ソトロビマブ（Sotrovimab）

2003年にSARS-CoVの生存者から発見されたモノクローナル抗体。SARS-CoVとSARS-CoV-2の間で保存されているスパイク蛋白質のRBDにあるエピトープを標的としている。

また、FDAは、SARS-CoV-2感染のリスクが高く、感染した場合に重篤な疾患に進行するリスクが高い特定の人に対する曝露後予防としてのカシリビマブ＋イムデビマブのEUAを更新しました。詳細は、FDA EUAファクトシートをご覧ください。

※訳者補足EUAファクトシート

米国食品医薬品局（FDA）は、未承認製品であるREGEN-COV（カシリビマブおよびイムデビマブ）の緊急使用を許可する緊急使用許可証（EUA）を発行し、未承認製品であるREGEN-COV（casirivimab and imdevimab）共同製剤およびREGEN-COV（casirivimab and imdevimab）の緊急使用を許可しました。

軽度および中等度のコロナウイルス感染症の治療を目的とした、一緒に投与するための個々のバイアルとして提供されます。
コロナウイルス感染症2019（COVID-19）の成人および小児患者（12歳以上、体重40kg以上）における軽度から中等度の治療を目的としています。SARS-CoV-2ウイルスの直接検査で陽性となった成人および小児患者（12歳以上、体重40kg以上）で入院や死亡を含む重度のCOVID-19への進行のリスクが高い人に提供されます。

承認された使用の制限

• REGEN-COV（カシリビマブおよびイムデビマブ）は、以下の患者への使用は許可されていません。
• o COVID-19が原因で入院している患者、または
• o COVID-19が原因で酸素療法が必要な患者、または
• o COVID-19に起因するベースライン酸素流量の増加を必要とする人でCOVID-19に関連しない併存疾患により慢性的な酸素療法を受けている人。
• REGEN-COVなどのモノクローナル抗体はCOVID-19患者が高流量酸素や人工呼吸を必要とする場合、REGEN-COVなどのモノクローナル抗体を投与すると、臨床転帰が悪化する可能性がある。

推奨事項

• ・COVID-19治療ガイドラインパネル（パネル）は、臨床進行のリスクが高い軽度から中等度のCOVID-19の非入院患者の治療に、アルファベット順に記載された以下の抗SARS-CoV-2モノクローナル抗体のいずれかを使用することを推奨しています（基準と考察については以下を参照）。
• カシリビマブ＋イムデビマブ；または
• ソトロビマブ500mgの静脈内投与
• ・カシリビマブとイムデビマブを併用する場合、パネルは以下を推奨しています。
• カシリビマブ600mgとイムデビマーブ600mgの点滴静注（AIIa）。
• 点滴静注が困難な場合、または治療の遅延を招く場合は、カシリビマブ600mg＋イムデビマブ600mgを4回の皮下（SQ）注射（1回あたり2.5mL）で投与することが代替手段として使用できる（BIII）。
• ・モノクローナル抗体を使用する場合は、SARS-CoV-2抗原または核酸増幅検査（NAAT）で陽性の結果が出た後、症状が出てから10日以内にできるだけ早く治療を開始する必要があります。
• ・現時点では、両薬剤に対する感受性が低下したガンマ（P.1）およびベータ（B.1.351）のVoCが米国内で流通しているため、パネル(専門家会議)はバムラニビマブ＋エテセビマブ（AIII）の使用を推奨していません。
• ・抗SARS-CoV-2モノクローナル抗体の使用は、COVID-19以外の理由で入院している軽度から中等度のCOVID-19患者で、他に外来治療のEUA基準を満たしている場合に検討されるべきです。
• ・抗SARS-CoV-2モノクローナル抗体は、現在、重度のCOVID-19で入院している患者への使用は認められていませんが、抗体反応が発現していない患者や、SARS-CoV-2感染に対して有効な免疫反応が期待できない患者に対しては、エクスパンデッド・アクセス・プログラムを通じて入手できる可能性があります。

抗SARS-CoV-2モノクローナル抗体の使用の根拠

軽度から中等度のCOVID-19症状を持ち、疾患進行の一定の危険因子を持つ非入院患者を対象とした無作為化プラセボ対照試験において、抗SARS-CoV-2モノクローナル抗体製品の使用は、入院および死亡のリスクを減少させました（表3a参照）5-7。これらの試験は、VoCが広く流通する前に実施されたことは注目に値します。これらの変異体が異なる抗SARS-CoV-2モノクローナル抗体に対する感受性に影響を与える可能性については、以下で議論します。

カシリビマブとイムデビマブの併用について

2021年6月3日、FDAはカシリビマブとイムデビマブのEUAを更新しました6。承認された用量は、カシリビマブ1,200mgとイムデビマブ1,200mgの単回静脈内投与から、カシリビマブ600mgとイムデビマブ600mgに引き下げられました。さらに、これらの低用量のカシリビマブおよびイムデビマブは、静脈内注射が不可能な場合や治療を遅らせる可能性がある場合には、SQ注射で投与することができます。なお、SQ投与では、4つの異なる部位に4回の注射（1回あたり2.5mL）が必要となります（詳細はFDA EUAを参照）。

カシリビマブ600mg＋イムデビマブ600mgの低用量静注の使用推奨は、R10933-10987-COV-2067試験（ClinicalTrials.gov Identifier NCT04425629）のフェーズ3の結果に基づいています。本試験は、軽度から中等度のCOVID-19の外来患者を対象とした二重盲検、プラセボ対照無作為化試験です。修正された全解析セットには、無作為化時にSARS-CoV-2ポリメラーゼ連鎖反応の結果が陽性で、重度のCOVID-19への進行の危険因子を1つ以上有する18歳以上の参加者が含まれています。主要評価項目である COVID-19 関連の入院またはあらゆる原因による死亡は、カシリビマブ 600 mg + イムデビマブ 600 mg 静注群では 736 例中 7 例（1.0%），プラセボ群では 748 例中 24 例（3.2%）に認められ（P = 0.0024），カシリビマブ + イムデビマブ投与群では，プラセボ投与群と比較して入院または死亡の絶対的減少が 2.2%，相対的減少が 70%認められた．この結果は、カシリビマブ1,200mgとイムデビマブ1,200mgの点滴静注で観察された結果と同等です。主要評価項目であるCOVID-19関連の入院またはあらゆる原因による死亡は、カシリビマブ1,200mg＋イムデビマブ1,200mgの静脈内投与を受けた1,355例中18例（1.3％）で報告されたのに対し、プラセボ投与を受けた1,341例中62例（4.6％）で報告されました（P＜0.0001）。これらの結果は、カシリビマブとイムデビマブの投与を受けた患者の入院または死亡が、絶対的には3.3％、相対的には71％減少したことを示しています。

この試験は、SARS-CoV-2に感染していない健康なボランティアを対象に、カシリビマブとイムデビマブをSQ注射(皮下注射の意味です)で投与し、プラセボと比較した二重盲検プラセボ対照無作為化試験で、第1相R10933-10987-HV-2093試験（ClinicalTrials.gov Identifier NCT04519437）の安全性データに基づいています。注射部位反応は、カシリビマブとイムデビマブの投与を受けた729名のうち12％、プラセボ投与を受けた240名のうち4％に認められました。FDAのEUAによると、症状のある参加者を対象とした別の試験では、静脈注射群とSQ群の間でウイルス量の減少は同程度でした6。カシリビマブ＋イムデビマブのSQ注射による安全性と有効性のデータは限られているため、この投与経路は静脈注射が実行不可能な場合、または治療の遅延につながる場合にのみ使用すべきです（BIII）。

ソトロビマブ

sotrovimabのEUAを裏付けるデータは、第3相のCOMET-ICE試験（ClinicalTrials.gov Identifier NCT04545060）から得られました。COMET-ICE試験は、軽度から中等度のCOVID-19を発症し、重症化や入院のリスクが高い外来患者を対象としました。合計583名の参加者が、ソトロビマブ500mgを静脈内投与する群（n=291）とプラセボを投与する群（n=292）に無作為に割り付けられました。主要評価項目は，29 日目までに入院（24 時間以上）した被験者，または何らかの原因で死亡した被験者の割合であった．エンドポイントイベントは、ソトロビマブ投与群では291名中3名（1％）、プラセボ投与群では292名中21名（7％）に発生し（P = 0.002）、ソトロビマブ投与群ではプラセボ投与群と比較して、入院または死亡が絶対的に6％、相対的に85％減少しました7。

Bamlanivimab + Etesevimab

この抗体の併用療法は、重症化および／または入院のリスクが高い軽度から中等度のCOVID-19患者において、臨床的に有益であることが示されています（表3a参照）。しかし、現時点では、COVID-19（AIII）の治療にバムラニビマブとイテセビマブを併用することを推奨しません。これは、バムラニビマブとイテセビマブの両方に対する感受性が低下したガンマ型（P.1）およびベータ型（B.1.351）のVoCが米国内で流通しているためで、結果的に本剤の流通は一時停止されています8。米国における地域別の変異体の割合に関する最新情報は、米国疾病対策予防センター（CDC）のCOVID-19 Data Trackerのウェブサイトをご覧ください。カシリビマーブ＋イムデビマーブ、ソトロビマーブは、これらのバリアントに対して引き続き有効であると考えられます。

緊急使用許可に基づく抗SARS-CoV-2モノクローナル抗体の使用基準について

抗SARS-CoV-2モノクローナル抗体のFDA EUAには、当初、臨床進行のリスクが高い患者を特定の条件でリストアップしていました。2021年5月14日、FDAはこれらの基準を拡大しました5,6。注目すべき変更点は、体格指数（BMI）のカットオフ値を35以上から25以上に下げ、他の条件や要因（例：妊娠、人種や民族）を追加したことです。また、鎌状赤血球症、神経発達障害、医療技術依存症、喘息、心血管疾患、高血圧、慢性肺疾患などの患者への使用に関する年齢基準（12歳以上であることを除く）は廃止されました。

推奨事項

抗SARS-CoV-2モノクローナル抗体の使用に関するエビデンスの強さは、重度のCOVID-19への進行および／または入院のリスクが高い患者の要因に応じて異なります。治療の推奨は、FDA EUAの以下の基準に基づいています。

抗SARS-CoV-2モノクローナル抗体を評価した臨床試験に代表される医学的条件またはその他の要素

• ・65歳以上の方（AIIa）
• ・肥満(BMI 30以上) (AIIa)
• ・糖尿病 (AIIa)
• ・心血管疾患（先天性心疾患を含む）または高血圧症（AIIa）
• ・慢性肺疾患（慢性閉塞性肺疾患、中等度から重度の喘息、間質性肺疾患、嚢胞性線維症、肺高血圧症など）（AIIa）

　

臨床試験への参加が限られているが、米国疾病対策予防センターが重度のCOVID-19への進行のリスク要因とみなしているその他の疾患または要因

• ・免疫不全の状態または免疫抑制剤による治療（AIII）。多くの専門家は、臨床試験の対象が限られているにもかかわらず、これらの条件を持つ患者の治療を強く推奨しています。
• ・体重過多（BMI25～30）が唯一の危険因子であること（BIII）
• ・慢性腎臓病（BIII）
• ・妊娠している（BIII）
• ・鎌状赤血球症 (BIII)
• ・神経発達障害（例：脳性麻痺）または医療上の複雑性をもたらすその他の疾患（例：遺伝性または代謝性の症候群、重度の先天性異常）（BIII）
• ・医療関連の技術的依存（例：COVID-19に関連しない気管切開、胃瘻、または陽圧換気）。(BIII)

その他の要因（例えば、人種や民族）や病状によっても、個々の患者が重度のCOVID-19に進行するリスクが高くなる可能性があることに留意することが重要です9-11。現行のEUAでは、こうした他の患者の多くに対して、抗SARS-CoV-2モノクローナル抗体の使用を検討することができるとしています。重症のCOVID-19への進行リスクの増加に関連する病状や要因に関する追加情報については、CDCのウェブページ「Extra Precautions」を参照してください。特定の医学的条件を持つ人。医療従事者は、個々の患者に抗SARS-CoV-2モノクローナル抗体を使用することのメリットとリスクを考慮する必要があります7。

最新のEUA基準に基づく抗SARS-CoV-2モノクローナル抗体の使用に関するパネルの推奨は、これらの製品を評価した臨床試験の予備的結果に基づいています。これらの試験のデザイン、方法、フォローアップ期間などの詳細は、現在のところ限られています。第3相試験の査読付きデータが公開されたら、パネルはその結果を検討し、必要に応じて勧告を更新します。

COVID-19で入院していない小児に対するこれらの製品の使用に関する追加情報については、以下の「小児における考慮事項」のセクションを参照してください。

COVID-19で入院中の患者への抗SARS-CoV-2モノクローナル抗体の使用について

FDAのEUAでは、以下の患者に対する抗SARS-CoV-2モノクローナル抗体の使用は認められていません。

• ・COVID-19で入院している方。
• ・COVID-19により酸素療法を必要としている方、または
• ・COVID-19に関連しない基礎疾患により慢性的な酸素療法を受けており、COVID-19のためにベースラインから酸素流量の増加を必要とする者。

FDAのEUAでは、COVID-19以外の診断で入院している患者のうち、軽度から中等度のCOVID-19で、重症化のリスクが高い場合には、これらの薬剤の使用が認められています12-14。

抗 SARS-CoV-2 モノクローナル抗体は、重症 COVID-19 の入院患者を対象に評価（臨床試験）されています。ACTIV-3試験のサブスタディでは、COVID-19で入院した患者を、レムデシビルに加えて、バムラニビマブ7,000mgまたはプラセボをそれぞれ無作為に投与しました。2020年10月26日、事前に規定された中間無益性分析の結果、臨床的有用性が認められなかったため、本試験への登録は中止されました15,16。

現在、抗スパイクタンパク抗体が血清陰性のCOVID-19の入院患者に対して、カシリビマブ4,000mg＋イムデビマブ4,000mgの使用を支持するデータがあります。RECOVERY試験では、入院中のCOVID-19患者を、標準治療にカシリビマブ4,000mgとイムデビマブ4,000mgの点滴静注を行う群と、標準治療のみを行う群に無作為に割り付けました。28 日間の全死亡率は，カシリビマブ＋イムデビマブ群と標準治療群の間に差はありませんでした．カシリビマブ＋イムデビマブ群の 4,839 例中 944 例（20%）が死亡したのに対し，標準治療群では 4,946 例中 1,026 例（21%）が死亡しました（死亡率比 0.94；95% CI, 0.86-1.03；P = 0.17）．しかし，抗スパイクタンパク抗体が陰性の患者のサブグループでは，カシリビマブ＋イムデビマブ群で，28 日間の全死亡率が有意に低下しました．1,633 例中 396 例（24%）が死亡したのに対し、カシリビマブ＋イムデビマブ群では 1,520 例中 451 例（30%）が死亡しました（率比 0.80、95% CI, 0.70-0.91、P = 0.001）。 17 なお、この高用量のカシリビマブ＋イムデビマブは、現在の EUA では入手できず（臨床試験のみで投与されているという事）、現時点では、カシリビマブ＋イムデビマブは、COVID-19 の非入院患者への使用のみが認められています。また、血清陰性者を識別できる迅速な血清検査は、現在のところ広く利用できません。

抗 SARS-CoV-2 モノクローナル抗体は、COVID-19 が原因で入院した免疫不全患者の治療のために、エクスパンデッド・アクセス・プログラムを通じて入手できる可能性があります。これらの抗体が、B細胞性免疫不全やその他の免疫不全の人々に臨床的メリットをもたらすかどうかは、まだわかっていません。

SARS-CoV-2の気になる変異体と抗SARS-CoV-2モノクローナル抗体への感受性

実験室での研究では、特定の変異を持つCDC SARS-CoV-2 VoCまたは関心のあるバリアント（VoI）の中には、FDA EUAモノクローナル抗体療法のいくつかに対する感受性が著しく低下しているものがある18。

これまでに確認されている主要なバリアントの一部を紹介します。

• ・アルファ（B.1.1.7）バリアント：このVoCは、現在EUAで入手可能なすべての抗SARS-CoV-2モノクローナル抗体に対するin vitro感受性を保持している5,6。
• ・ベータ（B.1.351）バリアント：このVoCには、E484KとK417Nの変異が含まれており、その結果、バムラニビマブとエテセビマブに対するin vitroでの感受性が著しく低下しています5。また、in vitroの研究では、このバリアントはカシリビマブに対する感受性が著しく低下していることが示唆されていますが、カシリビマブとイムデビマブの併用では活性が維持されているようです。
• ・ガンマ（P.1）バリアント：5,19,20 この変異体は、カシリビマブに対する感受性も低下していますが、カシリビマブとイムデビマブの併用では活性を維持しているようです。
• ・デルタ（B.1.617.2）バリアント：米国では主流のVoCです。Delta変異体にはL452R変異が含まれており、その結果、バムラニビマブとエテセビマブの併用に対するin vitroでの感受性がわずかに低下しますが、この知見の臨床的な意味合いは十分にわかっていません。ソトロビマブおよびカシリビマブとイムデビマブの併用療法は活性を維持しているようです6,7,21。
• ・イプシロン（B.1.429/B.1.427）バリアント：この VoI（20C/CAL.20C とも呼ばれる）には L452R 変異が含まれます。ソトロビマブとカシリビマブ＋イムデビマブは活性を維持しているようです6,7,21。
• ・イオタ（B.1.526）バリアント：このVoIにはE484K変異が含まれており、バムラニビマブとイテセビマブの併用に対するin vitroでの感受性が低下することが示唆されていますが、この知見の臨床的な意味合いについては十分にわかっていません5。in vitro試験では、E484K変異がカシリビマブに対する感受性を低下させる可能性が示唆されていますが、カシリビマブとイムデビマブの併用は活性を維持しているようです。

この表を見るにはここをクリックしてください。

表A. 懸念および関心のあるSARS-CoV-2の変異体と抗SARS-CoV-2モノクローナル抗体への感受性
SARS-CoV-2の変異体の種類と割合について、人口ベースのゲノムサーベイランスを継続的に実施するとともに、利用可能な抗SARS-CoV-2モノクローナル抗体に対するさまざまな変異体の感受性について研究することは、将来的に特定のモノクローナル抗体の有用性を定義する上で重要である。

臨床試験

COVID-19患者を対象に抗SARS-CoV-2モノクローナル抗体の安全性と有効性を評価している臨床試験の情報は、表3aを参照してください。医療従事者は、軽度から中等度のCOVID-19患者に対して、抗SARS-CoV-2モノクローナル抗体の臨床試験への参加を検討することが推奨されます。

SARS-CoV-2ワクチンの接種

抗 SARS-CoV-2 モノクローナル抗体の投与を受けた人は、SARS-CoV-2 ワクチンの接種を 90 日以上延期する必要があります。これは、抗体治療がワクチンによる免疫反応を阻害する可能性があるための予防措置である22。

SARS-CoV-2 ワクチン接種後に COVID-19 を発症した人については、事前のワクチン接種が、モノクローナル抗体の使用や治療のタイミングを含めた治療方針の決定に影響を与えるべきではありません22。

モニタリング

これらの抗SARS-CoV-2モノクローナル抗体は、点滴静注または皮下注射のいずれかで投与する必要があります。また、医療現場では、救急医療サービスや重篤な輸注反応を治療する薬剤をすぐに利用できる、資格のある医療従事者のみが投与する必要があります。

点滴静注またはSQ注射を行っている間、および点滴静注またはSQ注射が終了してから少なくとも1時間は、患者をモニターする必要があります。

副作用について

抗SARS-CoV-2モノクローナル抗体の投与を受けた患者において、アナフィラキシーや輸注関連反応を含む過敏症が報告されています。また、発疹、下痢、吐き気、めまい、そう痒などが報告されています。

薬物間の相互作用

承認された抗SARS-CoV-2モノクローナル抗体と、腎臓から排泄される薬剤、またはチトクロームP450の基質、阻害剤、誘導剤である薬剤との間で、薬物-薬物相互作用が起こる可能性は低いと考えられます（表3c参照）。

妊娠中の注意点

抗SARS-CoV-2モノクローナル抗体の使用は、COVID-19を持つ妊娠中の人、特に重篤な疾患の追加的な危険因子を持つ人に対して検討することができます（上記の製品使用に関するEUA基準を参照）。

免疫グロブリン（Ig）Gモノクローナル抗体として、承認された抗SARS-CoV-2モノクローナル抗体は、胎盤を通過することが予想されます。これらのモノクローナル抗体の使用に関する妊娠に特化したデータはありませんが、他のIgG製品は、その使用が必要な場合、妊娠中の人に安全に使用されています。したがって、これらの製品を妊娠中に使用することを控えるべきではありません。抗SARS-CoV-2モノクローナル抗体の使用を評価する臨床試験には、可能な限り、妊娠中および授乳中の人を含めるべきです。

小児への配慮

小児に対する治療上の推奨事項については、「小児における特別な考慮事項」を参照してください。

入手可能な薬剤

カシリビマーブ＋イムデビマーブ、ソトロビマーブは、FDAのEUAを通じて入手可能です。現在、米国ではバムラニビマブとエテセビマブの販売が停止されています。bamlanivimab plus etesevimabの流通に関する最新情報は、米国保健社会福祉省のBamlanivimab/Etesevimabのウェブサイトから入手できます。COVID-19の影響を最も受けているコミュニティが、これらのモノクローナル抗体を公平に入手できるように努力する必要があります。